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2017年8月3日 星期四

透析患者的高血壓用藥選擇


作者:張維文醫師(Wei-Wen Chang, MD)





查房時,有一位病人問我:「醫生,我最近的血壓都很高,所以即使今天下午要來洗腎,我早上還是有吃降血壓藥,那這樣洗腎時這顆藥會被洗掉嗎?我洗完之後還需要再補吃一顆嗎?」

「我吃的降血壓藥怎麼和隔壁床的不一樣?」、「我吃的這些藥會不會被洗掉?」、「藥物劑量有沒有需要做調整?」這大概是許多透析病人在吃藥時最常有的疑惑。這篇文章就特別針對「降血壓藥物」來做回覆吧!


前言


拜醫學進步之賜,在治療高血壓時,有許多不同作用機轉的降血壓藥物可以使用,這些藥,多數也可用來治療透析患者的高血壓,選擇用藥時該如何考量,下文將一一詳述。

要特別提醒的是,在開藥給病人前,同時也要評估病人是否有體液過多的情形,並嘗試多脫水、下調乾體重,才能讓高血壓獲得最大程度的改善。


乙型交感神經阻斷劑


在非透析族群,使用乙型交感神經阻斷劑(beta blockers)具有保護心臟的效果,可拿來治療心臟衰竭與冠狀動脈疾病;相關研究也發現,不論是血液透析或腹膜透析病人,使用這類藥物後可有效減低心臟衰竭、心臟疾病相關的死亡率、或整體的死亡率。

但是在慢性腎臟病還沒進入透析階段的病人中,後文會提到的血管收縮素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管收縮素受體阻斷劑(ARB)可是首選用藥啊!那麼針對透析族群,首選的降血壓藥物究竟依然是ACEI或ARB,還是具有心臟保護效果的beta blockers?

Agarwal等人在 2014 年發表的研究(HDPAL trial),或許可以解答這個疑問。

這個研究針對 200 名有高血壓的血液透析患者,將他們隨機分配成兩組,一組服用 Atenolol(beta blockers),另一組則服用 Lisinopril(ACEI),追蹤這兩組病人 12 個月,評估他們的血壓控制以及左心室肥大的改善程度。

結果發現:這兩種藥物雖然都可改善左心室肥大,但 Atenolol 的降壓能力優於 Lisinopril;而且使用 Lisinopril 者出現重大心血管事件如心肌梗塞、腦中風、因心臟衰竭住院、因心血管疾病而死亡等的風險是 Atenolol 使用者的兩倍之高。

因此,在血液透析族群中,考量到高血壓的改善程度與較低的心血管事件發生率,Atenolol 會是優於 Lisinopril 的較佳選擇。而且 Atenolol 的藥效長,病人只需在每次洗腎後服用即可,用藥次數少,也較不會出現忘記服藥的情形。

可能出現的副作用有:
  • 心跳變慢:在洗腎過程中隨著水分移除增加,心臟速率會代償性增快以維持血壓,但若有服用本類藥物,心跳受到抑制,快不起來。
  • 低血糖症狀不明顯:原本就有在使用降血糖藥的病人若合併服用本藥物,在低血糖時,不易出現心悸等明顯不適症狀,常常會因為過低的血糖而直接昏迷,要特別小心。
  • 惡化氣喘:本藥會造成支氣管痙攣,過去曾有氣喘病史的病人宜小心服用。
  • 高血鉀:干擾細胞吸收鉀離子,造成血鉀上升。
  • 可能出現疲倦無力、睏意,甚至憂鬱情緒。

這類藥物,包括 Atenolol、Bisoprolol、Carvedilol、Metoprolol、Propranolol 等,都是水溶性,在洗腎過程中會被洗掉一大部分,故建議要在洗腎後才服藥。


ACEI 或 ARB


雖然前文提到的研究(HDPAL trial)顯示 Atenolol 的藥效比 Lisinopril 好,且出現心血管事件的機率較低,但因為沒有比較 ACEI 和安慰劑的治療成果,不能從這個研究得出「ACEI 這類藥物是有害的」此一魯莽結論。

事實上,血管收縮素轉換酶抑制劑(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor; ACEI)或血管收縮素受體阻斷劑(Angiotensin II Receptor Blocker; ARB),在治療心血管疾病與透析前的慢性腎臟病這兩大族群,是備受認可的主要治療藥物,這兩類藥物也確實可降低透析病人的高血壓。

但透析病人在服用 ACEI 或 ARB 後,是否可有效減低心血管疾病的發生率呢?目前仍未有定論。

有一針對 Fosinopril(屬於ACEI)和安慰劑進行隨機對照試驗的研究,發現使用 Fosinopril 藥物的洗腎病人,心血管疾病事件的發生次數沒有減低;但另外兩個針對洗腎病人給予 ARB(Candesartan, Losartan, or Valsartan)治療的隨機對照試驗,卻發現確實可減低心血疾病發生的風險與死亡率。

後來在 2010 年有一篇論文,便針對這三個隨機對照試驗進行統合分析,雖然可減低心血管疾病的風險但未達統計意義,但不論是 ACEI 或 ARB,確實可有效改善血液透析患者左心室肥大的問題。

在 2009 年也有發表一篇關於腹膜透析病人使用 ACEI 或 ARB 的系統性文獻回顧與統合分析的文章,得到的結論則是使用這兩類藥物並不能減低心血管事件的發生率。

另外,既然 ACEI 或 ARB 可延緩未透析的慢性腎臟病患者腎功能惡化的速度,若在進入透析之後,仍持續使用 ACEI 或 ARB,是否可幫助維持病人的殘餘腎功能呢?

針對腹膜透析病人的兩個隨機對照試驗,一個是給病人使用 Ramipril(屬於 ACEI)後觀察其腎絲球過濾率的變化,另一個試驗則是讓病人服用 Valsartan(屬於 ARB),這兩者都得到一致的結果:確實可延緩腎功能退化的速度。

也有學者將這些讓腹膜透析病人服用 ACEI 或 ARB 的臨床試驗做統合分析,得到的結論也是該類藥物的使用對維持殘餘腎功能有所助益。

很可惜的是,同樣的實驗設計,讓血液透析的病人服用 Irbesartan(屬於 ARB)後追蹤一年,就沒有觀察到藥物對病人的殘餘腎功能或尿量的維持有改善。

可能出現的副作用有:
  • 高血鉀:這兩類藥物會減少醛固酮的合成,而醛固酮可協助腎臟排出鉀離子,故若病人還有殘餘尿量,使用 ACEI 或 ARB,會減少鉀離子從腎臟排出的量,容易造成高血鉀,會建議病人要同時採取低鉀飲食。
  • 咳嗽:ACEI 同時也會抑制緩激肽(bradykinin)的分解,使得體內 bradykinin 量變高,造成支氣管收縮,病人可能會出現乾咳的症狀;通常將藥物換成 ARB 後,乾咳症狀即可改善。
  • 貧血:使用 ACEI 會干擾 N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline 的分解,造成該物質在體內的累積,而此物質會抑制骨髓造血系統,故病人的貧血情況會惡化,且對紅血球生成素的反應不佳。
  • 導致胎兒畸形:ACEI 與 ARB 都會造成胎兒的腎臟發育不良、胎兒寡尿以致羊水不足,也會影響胎兒的肺部發育,造成子宮內胎兒生長遲滯,故孕婦禁用。

ACEI 如 Enalapril,約有 45% 是透過腎臟代謝,用在腎衰竭病人,藥物代謝所需的時間會延長,建議要減量使用;而且 ACEI 在血液透析的過程中會被洗掉,宜洗後再服藥。

ARB 則主要透過肝臟來代謝,腎衰竭病人使用時不需調整劑量;這類藥物也不會隨洗腎被移除,毋須擔心藥物被洗掉的問題。


鈣離子通道阻斷劑


鈣離子通道阻斷劑(Calcium Channel Blocker; CCB),如脈優(Amlodipine)等,是很安全的老藥,通常也都是長效型,一天只需服用一次,相當方便。即便在一般高血壓患者,也是常常會開立的藥物。

一個關於有高血壓的血液透析病人使用 Amlodipine 的雙盲隨機對照試驗,發現有使用該藥物的病患心血管疾病發生的事件顯著下降達 47%。但另外兩個拿 ACEI 或 ARB 與 CCB 捉對廝殺的比較試驗,卻發現使用 CCB 者的左心室肥大改善程度不如 ACEI 與 ARB。

常見副作用:
  • 腳踝水腫
  • 頭痛
  • 臉潮紅
  • 心悸

CCB 主要透過肝臟代謝,腎衰竭病人不用調整劑量;該藥物也不會隨透析被移除,不需特別在洗腎後再補吃藥。


利尿劑


若已進入透析階段的病人還有明顯尿量,可藉由利尿劑的幫忙,從尿液再多移除一些水分來改善體液過多的情況,藉此讓血壓降下來。但是藥物劑量要比一般使用劑量再給得高一些,利尿效果才會顯著。


中樞作用性藥物


包括 Clonidine 或 Methyldopa 等藥物,作用機轉是透過刺激腦幹上的甲型交感神經受體(alpha-adrenoreceptors),來抑制中樞的交感神經訊號外傳,藉此抑制透析病人體內的交感神經系統過度活化,達到降血壓的目的。

但這類藥物通常是較後線的選擇,在病人都試過 beta blockers、ACEI、ARB、或 CCB 都沒效,才會考慮使用。

使用 Clonidine 可能會出現的副作用有:嗜睡、嘴乾、憂鬱情緒、姿勢性低血壓。

若原本有在服用 Clonidine 但卻臨時停藥,血壓會反彈性竄高;改用藥效慢慢釋放的皮膚貼片劑型,可大幅減少此副作用,而且因為是長效型,可一週換一片即可,缺點是皮膚貼片劑型的價格昂貴。

使用 Methyldopa 則可能會出現肝毒性的副作用。

Clonidine 與 Methyldopa 的代謝都有一部分是透過腎臟來處理,故腎衰竭病人使用時劑量要減低。Clonidine 在洗腎過程中不會被洗掉,Methyldopa則會被洗掉,藥物使用時要注意。


直接型血管擴張劑


如 Hydralazine 或 Minoxidil,通常是最後一線的降壓選擇。因為使用這類血管擴張劑會造成心跳加快,建議搭配乙型交感神經阻斷劑或中樞作用性藥物一起服用。

Hydralazine 有效且價格不貴,缺點是藥效短,一天要服用三次,造成病人不便;且若每日劑量超過 200 mg,可能會出現類紅斑性狼瘡症候群,如紅疹、發燒等症狀。

Minoxidil 降壓效果強,一天僅需服用一次,但副作用是會多毛,女性使用後容易長鬍子,但若用在頭髮較少的男性,看起來就是個很吸引人的副作用啦!另外也有文獻指出,使用 Minoxidil 會造成心包膜發炎、心包膜腔積水。

Hydralazine 與 Minoxidil 的代謝僅少部分約 20%~25% 是靠腎臟來排除,故用於透析病人不用調整劑量;在透析過程中,Hydralazine 不會被洗掉,Minoxidil 則會跟著被洗掉。


鹽皮質激素受體阻抗劑


鹽皮質激素受體阻抗劑(Mineralocorticoid Receptor Antagonist; MRA)這類藥物,如 Spironolactone,在非透析族群中,已獲得相當多的研究數據支持,可用來治療高血壓或心臟衰竭。

在2014年,有一雙盲隨機對照測試將 Spironolactone 拿來給藥物頑固型高血壓(refractory hypertension)的透析病人服用,和安慰劑相比,在追蹤 12 週之後,從連續血壓監測發現,確實可讓收縮壓與舒張壓各自下降 10.9 mmHg 與 5.8 mmHg。

看來 Spironolactone 用在透析患者還是具有降血壓的效果的!

但它的副作用是容易造成高血鉀,服藥後會不會增加透析患者出現高血鉀的機率呢?


2014年發表的 DOHAS 研究,試驗中有 309 位血液透析患者,將他們隨機分為兩群,一組每天給予 Spironolactone,另一組則是一般日常照護,追蹤三年後發現:有使用 Spironolactone 的人因心血管疾病住院或死亡或整體死亡率,都明顯少於對照組。值得注意的是,其中只有 3 位病人是因為高血鉀而提前終止服用 Spironolactone。

也許透析病患服用 MRA 後出現高血鉀的風險不如我們想像中來得高?確切的答案,還得仰賴未來可能有更大型、設計更嚴謹的雙盲隨機對照試驗,以協助我們在這類藥物的潛在好處與高血鉀風險中,做出一個適當的選擇與平衡。


直接記結論就好了


要先為努力看到這裡的您鼓掌,您現在霧煞煞的感覺,就和從前我們在醫學院讀藥理學時一樣,讀了後面忘了前面,全部看完頭也暈了!

沒關係,這裡直接用一張圖給出結論:




前文提到的這些降血壓藥物,用在透析患者上的降壓能力都毋庸置疑,但我們追求的是:在降血壓之外,能否有多重好處,護心又護腎,且最好不要有重大的藥物副作用?

為了讓眾多願望一次滿足,這些降血壓藥物開立的順位建議如下:
  • 可以優先考慮具護心效果的乙型交感神經阻斷劑(beta blockers)
  • 其次是可改善左心室肥大、保護殘餘腎功能的血管收縮素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管收縮素受體阻斷劑(ARB)
  • 第三線是鈣離子通道阻斷劑(CCB)
  • 若血壓真的還是降不下來,已排除掉次發性高血壓的可能,也盡量在洗腎過程中移除掉足夠多的水分了,最後才考慮使用直接型血管擴張劑。

常用藥物中,ACEI、beta blockers、Minoxidil 與 Methyldopa 會在血液透析過程中洗掉,其他則否,藥物使用時要注意。


溫馨小叮嚀


我們在文中提到的,是從透析過程是否會移除部分藥物,以致藥效降低的角度來探討;但不代表「某種降血壓藥不會被洗掉,所以可以在洗腎前就服用」。

究竟降血壓藥應該在洗腎前吃、還是洗腎後吃?還是要看每位病人在洗腎前、洗腎中、與洗腎後的血壓而定。

至於用藥順序,是依「目前」的醫學實證所整理出來的建議,但人有個體差異性,每個人對藥物的耐受性、可能出現的副作用等都不一樣,這個建議並非適用於每位腎友,如何將高血壓控制好,務必要和您的醫師討論,方能為您量身打造出最適合的治療方案。


參考資料


  1. Henrich's Principles and Practice of Dialysis, 5th edition, 2017: Chapter 15. Hypertension in Dialysis Patients.
  2. Handbook of Dialysis, 5th edition, 2015: Chapter 33. Hypertension.
  3. Brenner: Brenner and Rector’s The Kidney, 9th ed, 2011: Chapter 48. Hypertension and Kidney Disease in Pregnancy